General Hospital Psychiatry 2005 ， 27 ： 258– 262

抑郁症和癌症：发病机制和疾病进展
Depression and Cancer: Mechanisms and Disease Progression

（陈华译，季建林校）

David Spiegel and Janine Giese-Davis
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences (DS, JG-D), Stanford
University School of Medicine, Stanford , California .

抑郁症和癌症常常同时发生。癌症患者伴发抑郁会加重病情和增加诸如疼痛和疲劳等症状。抑郁作为预测癌症发病的机制尚不清楚，尽管长期和严重的抑郁可能增加癌症的风险，但这个观点还有分歧，需要有力的证据表明抑郁能预测癌症和死亡率。该项研究的复杂性在于区分癌症和情绪之间相互影响的复杂变化因素，如将癌症的部分临床表现当作是抑郁症。有证据表明，提供社会心理支持可以减轻抑郁、焦虑和疼痛，可提高癌症生存时间，然而在这一领域研究结果也有分歧。心理生理机制与抑郁和癌症的发展包括对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调节异常，特别是昼夜变化中皮质醇和褪黑素的调节异常。抑郁也会影响免疫功能，从而影响癌症的生存率。因此，癌症和抑郁症之间存在着相互影响的双向关系，这为新的治疗干预提供了机遇。

关键词：抑郁症，癌症，内分泌，免疫，生存复发，进展，死亡率，皮质醇

引言
对癌症患者抑郁症状诊断和认识不足的原因是，认为抑郁症是身患严重的疾病一种正常和普遍的反应 (Newport and Nemeroff 1998; Rodin and Voshart 1986; Spiegel 1996) ，部分是因为这些症状有植物神经系统异常的体征（体重减轻，睡眠障碍）或抑郁伴发的情绪 / 认知表现往往归咎于疾病本身 (Craig and Abeloff 1974; McDaniel et al 1995) 。因此，这些严重的疾病和精神障碍往往被忽视，导致病情的复杂化，使得没有及时识别与治疗癌症所伴发的抑郁，从而影响患者的生活质量。

癌症患者的抑郁

对住院癌症患者以及患有其他疾病患者伴发抑郁的报道大致相若 (Evans et al 1999) 。对住院患者的研究显示三分之一的患者报告有轻度或中度的抑郁症状，多达四分之一可能有严重抑郁 (McDaniel et al 1995) 或抑郁症 (Katon and Sullivan 1990; Atkinson et al 1988) 。然而，也有一些研究表明，癌症患者严重抑郁的比率和普通人群相似类似 (Lansky et al 1985) 。共病抑郁与增加慢性疾病患者功能障碍和较差的生活质量相关联 (Katon and Sullivan 1990; Weitzner et al 1997), 同时也减少了对疾病治疗的信心 (Cohen et al 2001) 。癌症与抑郁的严重程度之间相互影响并降低其生活质量。癌症症状的快速发展和恶化，特别是疼痛 (Spiegel and Bloom 1983b) ，与严重的抑郁有关 (Bukberg et al 1984; Spiegel et al 1994) 。 这些研究表明这些严重的疾病，不论其背后的原因，与经常出现抑郁症状和体征密切相关。事实上，多达 58.5 ％的绝症患者有严重抑郁并要求安乐死 (Chochinov et al 1995) ，并且在在姑息护理的 585 名癌症患者大多都有着强烈的求生意愿 (Chochinov et al 1999) 。一项针对 988 绝症患者研究，抑郁症状明显与希望安 乐死或 医师协助自杀相关 ( 比值比 [OR] 5.29; 95% 可信区间 [CI], 1.21-23.2) 与疼痛影响因素相似， (OR 1.26; 95% CI, 1.02-1.56) (Emanuel et al 2000) 。一个令人鼓舞的发现，从 58 项研究的荟萃分析发现，在过去二十年里癌症患者抑郁的患病率有所下降 (van't Spijker et al 1997) 。这可能与不断改进的治疗有关，包括减少了外科手术损伤（例如乳 腺癌 切除乳房与切除乳房癌症比较 ） (Wellisch and Carr 1991; Pozo et al 1992; Levy et al 1992), 提高了疗效成果 (Peto et al 2000) ，并改善癌症患者的社会支持 (Spiegel 2001) 。

然而，有一个更有趣的问题是关系抑郁症和癌症进展到什么程度，抑郁不仅仅是癌症发生后复杂的情感反应，而且是否还会影响到癌症的进展？

抑郁症可作为预测癌症发病，进展及死亡率的因子

关于抑郁症和合并癌症发病，疾病进展及死亡率关系方面的文献资料还是有不同意见，但优势研究显示方面，而且只有一个（ derogatis 1979 ）表明，抑郁症对癌症似乎有保护作用， (Giese-Davis and Spiegel 2003) 的综述。在 Giese-Davis 和 Spiegel (2003) 回顾以往研究的时候 ，有关抑郁与癌症发病率的循证尚不足与其进展现匹配。共有 30 个研究针对抑郁症和癌症的发病的关系，其中只有 6 项研究证明抑郁和癌症正相关。而在另为的 24 篇已经发表的关于抑郁与癌症的进展研究中有 15 篇报道其正相关。

在前一段研究中，我们详细回顾了 9 篇癌症发病机制和 12 篇有关癌症进展的研究。在这里，我们回顾几个早期经典的研究及刊登在去 10 年在抑郁症和癌症主方面的重要研究。不幸的是，在大多数的研究中，在医学会谈的诊断过程抑郁症状并没被评估，自我报告评价质量不一，而纵向评估抑郁状态更是罕见。因此，由此得出的结论可能与普通的悲伤情绪或混合抑郁焦虑症状有关。根据目前文献资料尚不能做出抑郁诊断的结论。

近期主要研究
在过去 5 年在六个主要的研究，根据 Shekelle et al (1981) (Persky et al 1987; Everson et al 1996; Penninx et al 1998; Loberiza et al 2002; Stommel et al 2002; Herrmann et al 1998; Watson et al 1999) 等早期的经典研究，的研究 发现抑郁能够预测癌症发病，进展及死亡。 在 Everson 等 l (1996) 的研究中，通过对 2428 名在芬兰东部 Kuopio 地区患者的评估，评价患者的绝望感，疾病病史，生物、行为和社会经济情况。所有案例的评估超过 6 年，这是一个以人群基础的研究中，约有 83 ％的人参与研究，他们使用芬兰癌症登记系统确保的癌症发病率和死亡情况在全国范围内被登记确认并归类。他们发现在绝望感的程度上，有明显的量效关系，在绝望感中度和高得分者患癌症去世比其他的要高出 2 倍。 Penninx 等 (1998) 一个设计良好的前瞻性研究中对 4825 名 71 岁及以上东波士顿，依阿华州， 纽黑文 ，康涅狄格州地区的男性和女性在 1982 年， 1985 年和 1988 年分别做了评估。流行病抑郁调查量表 (CES-D) 高于 20 分的参加者每三个时间做抑郁的评估 (n=146) 。这种慢性抑郁明显能预示癌症发病。在本研究中，他们分成吸烟组和慢性抑郁组。事实上，癌症发生的风险因素不吸烟者高于吸烟者。在 loberiza 等（ 2002 ）的研究中，对接受造血干细胞移植 (HSCT) 患者随访，从移植前到移植 24 个月后的问卷调查研究，然而，直到 6 个月的随访评估并没有发现抑郁症状。因此，抑郁与超过 6 个月的生存率的证实，抑郁症状可以预测移植患者生存时间小于 12 个月的。这项研究严格使用 " 抑郁症 " 作为评估工具而不是用抑郁的症状作为评价的。这个评估工具（由作者制订的抑郁症列表）是与治疗结局研究 Medical Outcomes Study (MOS) ， 36 项简明生存质量表格 36-Item Short Form (SF-36) (Ware and Sherbourne 1992) 和生活质量指数量表 (Spitzer et al 1981) 等 高度相关。 此外，对抑郁症状与存活率的研究中发现当一些类如移植抗排异疾病得到控制的因素对抑郁症状也有作用。尽管有些误差因素可能与之相关使抑郁的评估缺乏特异性，但抑郁仍是 1 年后死亡率高的预测因素。

Stommel 等 (2002) 在 密歇根抽样 871 癌症患者，评估疾患有抑郁病史的负性健康状况或有情绪问题或身体限制的患者来预测癌症死亡率。他们发现，有抑郁病史或身体限制的患者都会增加早死的危险，但两者合并的共同风险增加了 2.6 倍。相反，在这些研究结果中发现，那些以后被诊断抑郁或身体限制的患者比没有类似问题的患者并没有更高的提前死亡的危险率。

Herrmann 等 (1998) 使用医院焦虑抑郁量表 Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Zigmond and Snaith 1983) 作为一项例行筛检工具时对德国哥廷根医院普通病房患者进行调查。本研究对死亡原因风险因素分析，包括对心肺疾病及血液系统疾病或癌症单独分组分析发现，在所有的组群中 (HADS) 中抑郁评分 高预示死亡率更高。

最后， Watson 等 (1999) 评估了 578 名患早期乳腺癌妇女在诊断后 4 至 12 周的抑郁情绪与应对方式的研究。无助感 / 绝望感预示着 无事件生存 时间缩短，而不仅仅是 5 年存活率。高抑郁 (HADS) 评分可以 预测着生存率，并且是估计预后的重要因素。然而，抑郁并不能预测无事件 生存时间 。

表 1 ：抑郁与癌症发病，病程进展和死亡率的关系

MMPI, 明尼苏达人格调查问卷 ; RH, 相对危险度 ; CI, 可信区间 ; CES-D, 流调抑郁量表 ; RR, 相对危险度 ; HADS, 医院焦虑抑郁问卷 ; OR, 比值比 ; HMO, 康复机构 ; NIMH, 国立精神卫生研究院 ; CECS, 情绪控制量表

在另外五项主要的研究中，并没有发现抑郁和癌症病程发展有关联被发现 (Zonderman et al 1989; Bleiker et al 1996; Kaplan and Reynolds 1988; Teno et al 2000; Tross et al 1996) ( 见表 2).

表 2 研究显示抑郁对癌症没有影响

随访研究中发现有不同的结果的可能原因是正性的平均的随访时间为 5 年，而在负性的研究时间却为 10 年。结论可能是，随着随访时间的延长而研究结果将更加肯定。当然，但这种情况不是非常现实，长期的随访研究可能只是在一些患致命性较小的癌症患者中进行的。

另外，不同的影响因素可预测与短期或长期生存率。而其他的影响因素也有可能替代，但不能消除抑郁作为预测随访时间延长的因素。当生存时间延长，其他的干预方式可能会影响到癌症的死亡率，从而掩盖任何抑郁症和某些特定疾病死亡率之间的相关性。

并且这些研究数据的汇合主要是基于研究情绪对疾病的影响而不是其他方面的因素所以事实上这些关于生存时间预测的研究的汇总降低了其似然比参数。 但是，研究全面统计了高死亡率的最终生存时间更有可能得到确定的结果。

在阳性结果的研究中平均样本大小是无效结果的 2 倍的 (5002 vs. 2424 ) 。这似乎也对无效结果起到比较大的权重比的效应，但在这个不对称的统计里要证明在相对比较少的人群中有无显著的相关性的话大样本的研究是必须的。尽管如此，无效研究一般足以证明轻重的是否有差别。

在最近的其他三个研究中发现得到的结果模棱两可。 Dalton 等 l (2002) 的研究值得进一步讨论，这是一个大样本（ 89 ， 491 ）的研究 ，不包括在上述的样本的估计。他们在丹麦所有住院的抑郁患者超过 24 年的研究发现，在大型的系统性的研究中住院的抑郁患者癌症发生率较高但不能得出抑郁症本身影响癌症的发病率。

在一个亚组分析中，把全部的相关性归应于与烟草相关；然而，他们没有比较抑郁症的患者与普通人群中使用烟草方面的不同数据，所以这些结果并不能说明这是使用烟草以后的结果。事实上，一些研究发现，在抑郁症患者中大量吸烟的人比没有抑郁但大量吸烟的人患癌症的风险要高 (Linkins and Comstock 1990; Knekt et al 1996) ，其相互作用的结果显示在吸烟的人群中抑郁潜在地增加了患癌症的风险。从方法学上说，这是对于亚组相关性主要归因方面的问题，除非在整体分析以前先提出这个特定的假说。即使其数据的解释是可信的，但这并不能解释其结果。

Bleiker 等（ 1996 ）在一个大型的病例对照研究中并没有发现抑郁能够预测癌症发病。这与 939 名出生于 1900 年和 1920 年的男性的前瞻性队列研究的结果是相一致，在这个研究中与抑郁与癌症发病率相关 ( 调整相对危险度 [RR] _ 1.7; 95% CI, 1.0-2.8) 死亡率 (RR _ 2.2; 95% CI, 1.1-4.6) (Tijhuis et al 2000) 。在本研究中，全面情绪控制与疾病进展是无相关，但治疗抑郁与癌症的进展有关。

因此，关于癌症和抑郁之间的相互关系可能有一个调节因子，过度控制情绪对疾病本身不利增加了疾病的危害作用。过分控制情绪的这种特点与增加癌症发病的危险因素和疾病本身进展 (Greer 1993; Greer and Morris 1975) 。 ( Greer and Morris) （ 1975 ）发现那些情绪极度压抑的患者发生癌症的风险较高。这些人“在其成年生活的期间从来没有或至多不超过两次表现出愤怒并几乎总是隐藏自己的感受”这些表现就是通常作为压抑情绪的反应。（ weinberger 1990 ） 最近一项荟萃分析证实了情绪压抑是预估的癌症发病率的因素 (McKenna 等 1999) 。这种压抑情绪的性格特征，常常被称为癌症性格 (Watson et al 1991; Baltrusch et al 1991) ，情绪压抑可能掩盖了自我评价中的躯体不适和情绪低落的症状（ Weinberger 等 1979 ）。此外，研究显示那些倾向于刻意压抑的情绪像是焦虑和抑郁情绪 (Classen et al 1996) 。

事实上，最近的研究表明，至少有四个部分构成癌症患者的情绪应对模式：压抑 — 过度防御，压抑，克制，哀伤 (Giese-Davis 和 Spiegel 2001) 。然而在压抑 — 过度防御的情绪应对模式中，压抑和过度防御是一种相对固定的反应，我们在最近的随机对照研究中发现在乳腺癌症转移的患者中进行支持表达的团体心理治疗他们的压抑模式有所减少，而克制敌对情绪有所增加 (Giese-Davis et al 2002) 。因此，癌症患者的情绪困扰表达和应对风格可能有疾病本身的变化趋势有关如出现抑郁情绪、癌症生长扩散。

最后，最近的一项研究发现最后，在最近的就抑郁和癌症相关联检验的一项研究中发现不良的童年经历在精神问题和躯体疾病方面都有患病风险因素。 Felitti 等 (1998) 发现，有不良的童年经历的次数与患抑郁或癌症都有相对风险因素关系，例如，四个或更多的不良时件事件与抑郁的相对危险度是 4.6 (95% CI, 3.8-5.6) ，在过去的一年有 2 周或更长时间的发生癌症的风险是 1.9 (95% CI, 1.3-2.7) 。

与方法学因素有关的研究结果差异
从本文中能够得出一个怎样的结论呢？长期以来研究人员采用了多种评估手段来评价抑郁 ，从而对抑郁症建立持续的评价方案，在这个的过程得出了抑郁症可能与癌症发病有正性相关性。然而许多研究并没有使用抑郁诊断标准 ，却通过一个单一的基准评价抑郁来预测多年以后癌症发病。

因为这一次性评估很可能反映情绪的瞬时变化或者处于调整状态这些随时可以解决的情绪问题，所以我们并不感到奇怪，在一些癌症发病率的研究中发现癌症与抑郁正相关。在这些研究里 penninx 等建立了一个模型（ 1998 ），时，在 1988 年当他们使用的一次性评价抑郁症状为主要标准并没有找到更高的癌症发病率，在其余的研究也使用类似的方法。所以在研究抑郁和癌症发病及病程发展和死亡率的相关性上我们不能得出强有力的证据支持抑郁与癌症发病率有关。虽然使用不同的方法，特别是涉及抑郁的严重度和慢性病程方面，可能会对研究结果有影响。 有证据显示在诊断癌症后的抑郁持续状态会加速癌症进展并减短了生存时间。

当癌症诊断以后抑郁情绪得到改善，结果发现抑郁和癌症的进展并不相关，但如果患者否认抑郁情绪或抑郁持续存在这两种情况都会加快癌症的进程。综合考虑这些因素，抑郁和癌症进展有明显相关性。然而， whitlock 和 siskund （ 1979 ）慎重地说，这些关联可能只是反映了癌症的基本生理过程疑似抑郁症状，但已被标记为癌症的重要特点或癌症正在进展。癌症可引起内分泌或细胞因子的改变，包括睡眠障碍，疲劳或不舒服，缺少活力等 (Fife 等 1996) 。此外，研究报告指出，控制好抑郁患者的植物神经功能紊乱可以改善癌症的生存率 (Ehlers 和 Christiensen 2003) 。举例来说，更严重的疼痛可能导致更严重的的抑郁 (Spiegel 1994) ，更严重的抑郁可能是癌症进展更快的一个标志。

此外，抑郁症状会减少坚持治疗的可能性，从而加速癌症进展。最后，大多数患者当得知在一年内要离开人世可能会经历更大的痛苦 (Butler 等 2003)

我们的结论是，本文虽然支持长期抑郁和癌症进展加快有关，但也发现了抑郁的植物神经系统症状和癌症进展之间的重叠。

本文没有为大众提供任何有关是自己 " 给 " 自己的癌症的大众观念以支持，本文可以起到无须对自己的疾病感到内疚的效果。尽管如此，抑郁症可能是癌症进展其中一些风险因素并需要将来进一步的前瞻性研究。

对抑郁症的社会心理治疗

这些研究结果提出有效地治疗抑郁症和 / 或焦虑可能会影响疾病及其病程的发展 (McDaniel et al 1995; Clarke 1998) 。有 10 个已经发表的随机对照研究来检验这个假说（见表 3 ）。所有这些研究中对照组和干预组都接受规范的癌症的治疗，虽然他们一般为了减轻疾病带来的痛苦而不是着重治疗抑郁症状，在一些情况下通过对 Profile of Mood States 抑郁症量表的评估发现一些患者的抑郁症状显著改善， (Spiegel et al 1981; Fawzy et al 1990; Goodwin et al 2001) ， 最显著的变化是在基线水平有情绪紊乱的患者他们的抑郁症状明显改善 (Goodwin et al 2001; Classen et al 2001) 。由于许多有效治疗抑郁及认知行为治疗可以改善情绪 (Beck et al 1979; Dobson 1989) ，各种干预方式如针对行为改变与认知矫正的这些调整也可能影响抑郁及其他相关症状，如焦虑，这些情绪症状通常与癌症共存 (Kissane et al 1998; Payne et al 1999; von Essen et al 2000) 。

我们发现最初让我们惊讶的是 在 转移性乳腺癌患者中通过一年的社会支持和情绪表达的团体心理治疗不仅能减少焦虑和抑郁，而且能够提高应对能力 (Spiegel et al 1981) ，并减少疼痛 (Spiegel and Bloom 1983a ) ， 增加了平均 18 个月的生存时间 (Spiegel et al 1989) 。其他四个发表随机对照研究 (Fawzy et al 1993; Richardson et al 1990; Kuchler et al 1999; Mc- Corkle et al 2000) 也同样发现各种心理治疗的使癌症患者明显延长了生存时间，减少精神病性的症状。

Mccorkle 等人（ 2000 ）对癌症手术后患者进行了大护理之家照料干预随访并随机对照研究发现，在 375 名 60 岁至 92 岁在 2 个月内被诊断为实体瘤的患者进行干预，这个干预是通过 3 次家庭访视和 5 次电话随访进行的，调查的内容涉及的患者教育（ 43 % ） ，监测身心状况（ 25% ） ，心理支持和安慰（ 16% ），参考建议（ 11 % ） ，其他（ 5 % ）。虽然早期患者没有任何生存时间的差别（因为平均随访时间只有 24 个月），当患者诊断出患有晚期疾病时仍然具有治疗相关的生存优势 (_2 _ 9.2, p _ .002) ， 在干预组有 2 年生存率为 67 ％，而对照组只有 40 % 。因此，这项研究显示，即使是短暂的居家护理干预对重病老年癌症患者的生存时间 仍然有影响。

对于心理干预对治疗后生存率影响方面虽然还有争议 Richardson 等 （ 1990 年）和 McCorkle 等 （ 2000 ）但 Richardson （ 1990 年）的研究指出，治疗对生存时间影响方面有着独立的积极影响，而 Spiegel 等 (1989) 通过对 心理干预后 数据的相关分析发现心理干预对癌症治疗后的生存时间差异并没有什么不同 (Kogon et al 1997) 。

然而， 5 个随机对照临床试验发现，心理治疗对癌症患者的生存时间没有影响。在这 5 个研究中其中 2 项研究证明有心理治疗是有益的，但对有生存时间延长方面没有优势 (Linn et al 1982; Goodwin et al 2001) ， 研究显示，在大样本量的研究中（ N_ 235 ）抑郁对癌症没有明显影响，多中心的研究设计，使用社会支持和情绪表达的团体心理治疗有利于对焦虑和抑郁以及疼痛。

其他三个研究报告心理治疗并不显示出短期或情绪改善的优势 (Ilnyckyj et al 1994; Edelman et al 1999;Cunningham et al 1998) ，也没有延长生存时间的优势。因此，研究结果是有分歧的， 10 个临床对照研究中的 5 个研究显示心理支持资料对生存时间的延长是有意义的。至少，对癌症患者情绪上的支持没有出现负面的效应，表明了正性的结果可能只是随机变异 (Spiegel 2002) 。这五项已已发表的研究提供了一些证据说明心理治疗没有延长生存时间的优势。

有哪些方面的心理干预可以最有效地减少抑郁或有潜在改善生存呢？看来，即使是短暂的早期干预对癌症的疾病过程也可能相当有效 (Kuchler et al 1999; Fawzy et al 2003;Richardson et al 1990; McCorkle et al 2000) 。这四个对照研究中心理治疗能产生明显的心理和医疗效果，在对在疾病早期病程进行六个或更少的患者干预项目中，在癌症的外科手术治疗后的心理干预中至少有 2 项是明显有效的 (McCorkle et al 2000; Kuchler et al 1999) 。相比之下，在疾病后期要达到心理上和医疗上的有效改善需要更长时间以证明 (Spiegel et al 1981; Goodwin et al 2001) 。

很难知道什么时候对终末期的癌症患者逐渐减少有创伤性的治疗，直到临终前的持续的心理支持治疗可能是种最有效而且是最有帮助的手段。 在 the Spiegel 等 (1989) 和 Goodwin 等 (2001) 的研究中有些不同，在 Spiege 的早些研究中 团体心理干预一直持续到患者死亡，很多患者坚持参加支持性团体治疗多年，而在 Goodwin 的研究中 ，心理干预只持续到患者患病后一年。
因此，心理干预的时间、类型、持续时间等这些都是影响结果的重要参数，尽管这些干预能够减轻病痛，我们不能做出心理干预能改变生存时间的假定。

抑郁症和癌症进展：生理机制

抑郁症和治疗依从性
抑郁症怎么影响癌症的发病和进展呢？抑郁情绪可能会影响患者的就医行为及其治疗依从性 (Pirl 和 Roth 1999) ，如研究提示，情绪困扰会影响乳癌患者的常规乳房检查 (Lerman et al 1994) 。具体、有针对性的心理干预措施稳定患者情绪可提高患者治疗的依从性 (Richardson et al 1990) ； 不过，有研究比较了抑郁症患者与接受化疗或其他形式抗癌症治疗但存在抑郁和焦虑评分较高的患者，两者治疗依从性呈正相关 (Ayres et al 1994) 。也有证据表明大多数癌症患者喜欢辅助补充疗法 (Eisenberg et al 1997; Kao and Devine 2000) ，补充治疗也是一种尝试，以应付绝望等抑郁症状 (Sollner et al 1997; Coyne et al 1999) 。虽然大多数患者采用补充性疗法，同时也进行常规治疗 (Eisenberg et al 1997) ，这之间可能有些潜在的干扰等。总的来说，抑郁症状可能是对癌症的常规治疗有害因素，对预后有不良影响。

表 3 . 随机对照检验心理社会支持治疗对癌症生存时间的影响

抑郁症与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺功能
在癌症患者建议使用抑郁的生物标记可以帮助区分哪些是癌症伴发的抑郁症状而哪些是治疗癌症治疗引起的药物副作用，这两者因为很容易混淆。 (McDaniel et al 1995) 。皮质醇是研究抑郁人群中下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 的 一个最好的指标。皮质醇是一种由肾上腺皮质产生由下丘脑和垂体调节循环和调节昼夜节律的激素（ mcewen 1987 ）。它动员了葡萄糖进入血液参与 " 战斗或逃跑 " 反应，但长期较高皮质醇水平有免疫抑制作用。 比较抑郁和非抑郁个体的 24 小时平均皮质醇浓度及皮质醇昼夜节律的横断面比较的研究 (Deuschle et al 1997; Thompson et al 1992; Yehuda et al 1996) 。临床前期的研究证明对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 慢性抑制可以 激活 T- 细胞介导的免疫应答反应 (Mc-Ewen 1987) 。

乳癌和卵巢癌的患者有异常皮质醇释放节律 (Touitou et al 1995) 。在乳腺癌患者，这些异常包括 24 小时评估高基线水平 (van der Pompe et al 1996; Touitou et al 1995) ，有不规则的波峰和波谷低谷和昼夜调节水平 (Touitou et al 1995) 。皮质醇失去正常昼夜调节节律，类似抑郁患者中所观察到的，较早前预测乳腺癌转移患者死亡率（ (Sephton et al 2000) 。

我们发现， 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 功能异常包括在白天峰值出现较晚与离异或在婚姻中失去支持有关，同时这也降低了自然杀伤细胞的数量。最近其它一些研究表明，女性夜班工人也有患乳腺癌高风险 (Davis et al 2001; Schernhammer et al 2001) 。这些作者指出这种上夜班的行为抑制褪黑激素水平 (Shafii and Shafii 1998) ，中断调节皮质醇昼夜节律也是一种可能的机制 (Spiegel and Sephton 2002) 。事实上，也有证据表明，在某些前列腺癌细胞株，雄激素受体对皮质醇敏感，生理水平的皮质醇激素可以刺激癌症生长 (Zhao et al 2000) ; Mormont 等 (2002) 发现在消化道癌症的患者中没有发现 皮质醇激素的昼夜节律与癌症显著相关。

但是，有一个趋势显示患者中早期死亡的患者的皮质醇节律变化迟钝，他们使用的是分类数据而不是连续变量的检验，而这就限制了统计学上显著性差异的效力。 Filipski 等在 (2002) 这方面的研究反向调控昼夜皮质醇的动物模型。他们对小鼠的视交叉上核消融，来达到皮质醇昼夜节律被消减，从而观察到同没有做消融术的小鼠比植入骨肉瘤和胰腺癌的显著迅速地增长。因此，有实验模型以支持这个理论在人群中的临床观察。

甚至有证据显示，心理治疗可矫正癌症患者皮质醇分泌水平的癌症患者。 Cruess 等 (2000) 随机分配了 34 名早期乳腺癌患者进行认知行为压力管理疗法（ CBT ）或 对照治疗，经过 10 周的干预，心理治疗干预组的皮质醇水平明显降低，皮质醇水平的下降与认知行为治疗显著相关 (Antoni and Carver 2003) 。 同样，早期乳腺癌患者参加了为期 13 周的体验存在集体心理治疗 (van der Pompe et al 1997) 发现血浆皮质醇和催乳素水平降低。改变皮质醇分泌的昼夜规律会加速癌症的进展，有证据表明心理支持干预可能可以调整皮质醇水平到正常。

疾病过程中的潜在内分泌机制

已经提出与应激相关的神经内分泌机制可能促进癌症生长。应激激素可以抑制抗癌症的免疫系统 (Callewaert et al 1991; Landmann et al 1984) 对健康细胞的糖原代谢与癌症细胞的糖原代谢显示出不同的机制 (Rowse et al 1992; Sapolsky and Donnelly 1985) 。癌症细胞可产生抵抗性的异化皮质醇，这种异化皮质醇抑制其他许多的细胞摄取葡萄糖。在这种情况下，能量将择优分流到癌症细胞而远离正常细胞 (Romero et al 1992) 。好几项研究都发现在动物模型中发现与应激相关糖皮质醇激素水平增高与更快的癌症生长相关。 (Ben-Eliyahu et al 1991; Rowse et al 1992; Sapolsky and Donnelly 1985).

另一种假说认为 HPA 轴的激素实际上可能由于促肾上腺皮质释放激素（ (CRH) ）活化亲激素 (POMC) （阿黑皮素）的基因促进了乳腺癌基因表达。该阿黑皮素子有同源阿黑皮素转录因子结合人类 MAT-1 乳腺癌基因（ (Licinio et al 1995) 。此外，众所周知与应激相关的交感神经系统和 HPA 活性增加可以抑制免疫功能，一般来讲的免疫功能是抑制乳腺癌症生长的重要因素 (Andersen et al 1994; Bergsma 1994; Bovbjerg 1989; Souberbielle and Dalgleish 1994) 。皮质激素的增加与临床上抑制免疫反应显著相关，并增加应激时去甲肾上腺素分泌，同时还抑制淋巴细胞功能 (Felten 和 Olschowka 1987) 。因此，有各种各样的与抑郁有关的 HPA 功能异常都可能影响癌症的进展。因为糖皮质激素有抑制免疫作用，一个主要的假说是有关 HPA 轴和免疫功能障碍。

抑郁症与癌症免疫

抑郁症的严重程度和应对方式的退缩可能是癌症患者免役活性的退化相关反应 (Baltrusch et al 1991) 。举例来说，临床上严重的抑郁症状预测这白细胞降低和自然杀伤（ nk ）细胞数目减少 (Andersen et al 1994) 。在 3 个月后随访乳腺癌患者进行细胞毒性测定发现慢性抑郁和缺乏社会支持的患者自然杀伤细胞减少 (Levy et al 1987a ) 。在没有任何特定抗原的情况下自然杀伤细胞攻击转化或濒死细胞，并能提供癌症免疫监测。值得注意减少自然杀伤细胞与转移性乳腺癌的进程有关 (Levy et al 1987b, 1991, 1985) 。然而，有数据表明在女性乳腺癌患者中急性应激时与自然杀伤细胞和 T- 细胞的反应短期增强有关 (Andersen et al 1998; Levy et al 1990) 。

抑郁可以理解为一种慢性的不良应激反应 (Gold et al 1988) 。 Andersen 等 (1998) 研究了手术治疗后不久的 116 名乳腺癌患者。他们发现，即使辅以伽玛干扰素应激水平与自然杀伤细胞的细胞毒性下降有关，应激还与较低的淋巴细胞增殖反应有关。 急性应激比慢性应激在癌症应对 HPA 轴和免疫功能往往有不同的影响。这些关于抑郁的研究为了解在同一群体不同性别和不同类型的疾病中抑郁症状与免疫系统之间的关系提供初步证据；但是，上述列举的免疫评估和有临床意义的免疫功能之间的关系尚不清楚。需要进行更多的研究抑郁对癌症患者健康状况的影响，探讨具体的内分泌及免疫相关性。

结论

已有越来越多的证据表明抑郁症与癌症之间存在密切联系，不仅在发病方面，而且在病情进展等方面。抑郁不仅会影响癌症患者的心理应对和治疗的依从性，而且还会影响内分泌和免疫功能，导致癌症恶化。有关心理干预的研究表明，减少抑郁情绪可调节皮质醇水平并可能减缓癌症病程的进展。因此，识别并治疗癌症患者的抑郁问题，提供有效的治疗方式不仅能够改善其生活质量和应对癌症的能力，而且更重要的是，治疗抑郁还可改善癌症患者的内分泌及免疫功能。总之，抗癌治疗中需要关注心理等问题。

 

参考文献（略）